TP53基因被称为“基因组守护者”,因为它产生的蛋白质:p53对DNA修复和细胞分裂至关重要。大约一半的癌症是由单个基因的突变驱动的,该突变破坏了其作为肿瘤抑制因子的功能。但是,剩下的癌症中有50%出自肿瘤携带完整TP53的患者。
对于这些患者,科学家长期以来一直在寻求开发能够破坏p53和Mdm2之间相互作用的药物,而这种相互作用涉及控制p53水平。他们的想法是,破坏它们的相互作用将使更多的p53可用于抑制癌症。
这是一个非常简单的概念,但是人们对此进行了多年努力,仍然没有找到任何FDA批准的药物。
研究表明,在设计和筛选候选药物时,不仅要考虑肿瘤细胞,还要考虑T细胞。”
除了使用T细胞中缺乏MDM2或p53的小鼠模型进行实验外,研究人员还测试了一种有前途的新化合物:APG115。 APG115干扰Mdm2与p53之间的相互作用,导致T细胞中Mdm2表达增加。该化合物已获得Ascentage Pharma的U-M许可,目前正在用于治疗人类癌症的多项临床试验中。
此外,研究人员还绘制了分子相互作用的图谱,发现在T细胞内部,Mdm2除了与p53相互作用外,还起着其他作用。它稳定了一种叫做Stat5的蛋白质,而这对T细胞的存活和功能很重要。
因此,T细胞中Mdm2水平增加的这种反常结果实际上增强了它们的抗肿瘤特性,并可能使免疫疗法的治疗更加有效。
研究人员也发现,无论肿瘤中含有正常的还是突变的TP53,APG115都能发挥作用。