人源抗体转基因小鼠是通过基因编辑技术（如CRISPR/Cas9、ES细胞打靶等），将小鼠内源性抗体重链/轻链可变区基因替换为人类对应基因片段，使其免疫系统在抗原刺激下能自然产生含完整人源可变区的IgG抗体。人源抗体转基因小鼠确实是个强大的工具，但它的局限性也挺明显的，今天小編来帮你梳理一下：
主要局限性
技术复杂性与成本：基因编辑和胚胎操作需要专业团队和设施，成本高且周期长。
免疫耐受问题：小鼠对某些人类自身抗原（如保守蛋白）可能产生免疫耐受，导致难以获得高亲和力抗体。
人源化程度不彻底：
抗体库多样性不足：人源基因组片段可能无法完全覆盖人类抗体多样性。
残余鼠源免疫系统：小鼠自身的免疫微环境（如MHC分子、细胞因子）可能影响人源B细胞和T细胞的功能，导致抗体应答不完全或偏离预期。
嵌合小鼠的特定问题：细胞移植型嵌合小鼠易发生移植物抗宿主病（GVHD），且人源B细胞活性弱、抗体滴度低。
与转基因小鼠的对比
转基因小鼠：优势是完全人源化 + 体内成熟，适合大规模、高亲和力全人源抗体的产业化生产；缺点是针对高度保守人类抗原可能存在免疫耐受。
嵌合小鼠：优势是模拟人类免疫应答，适合感染性疾病、免疫机制研究；缺点是抗体产量低、全人源化程度有限，更多作为前期研究工具。
总结
尽管存在局限，人源抗体转基因小鼠仍是抗体药物研发的核心工具。未来趋势是通过CRISPR-Cas9单碱基编辑、AI辅助抗原设计等技术实现“精准化 + 融合化”，以克服现有挑战。
